Novozákonní evangelia podle Matouše a Lukáše označují Betlém jako místo narození Ježíše Nazaretského.
Ve městě sídlí jedna z nejstarších křesťanských komunit na světě, jejíž velikost se však v důsledku emigrace značně zmenšila.
V roce 529 bylo město vydrancováno během samaritánské revolty, avšak nedlouho poté došlo k jeho obnově na popud byzantského císaře Justiniána I.
V roce 637 byl Betlém porobený arabským chalífou Umarem ibn al-Chattábem, který zdejším náboženským svatyním garantoval bezpečí.
V roce 1099 se města zmocnili křižáci, opevnili jej a nahradili jeho řecké pravoslavné duchovenstvo římskokatolickým. To bylo vyhnáno poté, co se města zmocnil sultán Saladin. Městské hradby byly zničeny roku 1250, když město dobyli Mamlúci a následně postupně obnoveny během nadvlády Osmanské říše.
Po pádu Osmanské říše během první světové války připadl Betlém pod správu Spojeného království v rámci Britského mandátu Palestina.
Na základě plánu OSN na rozdělení Palestiny z listopadu 1947 měl Betlém připadnout do oblasti Corpus separatum, ale po izraelské válce za nezávislost z roku 1948 zůstalo město pod jordánskou správou.
Od roku 1995 je Betlém na základě izraelsko-palestinských mírových dohod součástí Palestinské samosprávy.